Divný proteín zachráni budúcnosť
Vývoj nových antibiotík, najmä tých, ktoré sú účinné proti rezistentným baktériám, je jednou z dnešných globálnych výziev v oblasti zdravia. Vedci z Mikrobiologického ústavu Českej akadémie vied v medzinárodnej spolupráci s Tokijskou univerzitou teraz vyriešili štruktúru kľúčového kondenzačného (spojivového) enzýmu, ktorý sa používa na biosyntézu antibiotík, a na molekulárnej úrovni objasnili, ako funguje. Spoločné výsledky sú také jedinečné a významné, že boli publikované v júnovom čísle Nature Catalysis, najdôležitejšieho svetového časopisu v širšej oblasti.
Podivný enzým, ktorý pomôže pri vývoji nových antibiotík, je podľa vedcov jedinečný, pretože jedinečným spôsobom spája jedinečné jednotky. Jeho štruktúra presahuje akýkoľvek známy proteín. Na molekulárnej úrovni sa dá porovnať s platypusom, ktorý tiež zrejme pochádza z rôznych zvierat.
Roky výskumu funkčných antibiotík
Látky účinné proti obávaným zlatým stafylokokom a iným nebezpečným baktériám už niekoľko rokov pripravujú vedci z Mikrobiologického ústavu Českej akadémie vied v spolupráci s malou českou spoločnosťou. Vychádzajú z výskumu, ktorý sa začal pod vedením Jiřího Janata v roku 2017. V tom čase vedci prišli s novým, účinnejším antibiotikom CELIN, ktoré kombinuje stavebné kamene dvoch prírodných látok – CEesticetínu a LINcomycínu. Odvtedy spoločne pripravili desiatky odvodených látok, z ktorých niektoré sú účinné aj proti baktériám rezistentným voči antibiotikám.
Teraz Národné centrum pre virológiu a bakteriológiu urobilo ďalší prelomový krok, keď s tímom profesora Ikura Abeho z Tokijskej univerzity objasnili štruktúru zvláštneho enzýmu. To je nevyhnutné pre prípravu celesticetínu, bakteriostatického antibiotika.
“V rokoch 2015 – 2018 sme významne prispeli k riešeniu pozoruhodnej biosyntézy linkosamidových antibiotík (celesticetín a linkomycín), v ktorej sú jednotlivé stavebné bloky zostavené ako v molekulárnej verzii stavebnice Lego. Keď sme tieto princípy skúšali pri konštrukcii hybridnej látky CELIN, mysleli sme si, že naše konštrukčné možnosti budú podstatne širšie, ak pochopíme funkciu základných enzýmov z biosyntézy prírodných linkosamidov,” vysvetľuje Jiří Janata z Mikrobiologického ústavu CAS.
Výnimočné výsledky vďaka česko-japonskej spolupráci
Už podľa sekvencie skúmaných enzýmov (poradie aminokyselín v nich) bolo jasné, že sa budú veľmi líšiť od všetkých predtým známych proteínov. “Bol som fascinovaný kľúčovým kondenzačným enzýmom, nebolo to nič podobné. Intuícia v biológii hovorí, že jedinečné systémy prinášajú najzákladnejšie prekvapenia a prielomy. Oslovil som profesora Abeho, ktorý sa zaoberá takýmito nezvyčajnými enzýmami tzv. špeciálneho (sekundárneho) metabolizmu prírodných látok a dohodli sa na spolupráci pri riešení štruktúry a funkcie práve publikovaného kondenzačného enzýmu,” opisuje pôvod spolupráce s Japoncami Jiří Janata.
Českí vedci na úrovni rovnocenných partnerov sa do najprestížnejších časopisov série Príroda dostávajú približne raz až dvakrát ročne. To len potvrdzuje, že výsledky sú výnimočné. Spolupráca s japonskou skupinou sa postupne rozšírila o ďalšie tri proteíny, ktoré sú rozhodujúce pre skladanie a spracovanie stavebných kameňov antibiotík. Štruktúra a funkcie jedného z nich sú vysvetlené v druhom spoločnom článku v júlovom čísle iného exkluzívneho časopisu Angewandte Chemie. Ďalšie dva články pripravujú obe skupiny.
Náročná a neistá cesta k úspechu
Štruktúru základnej formy kondenzačného enzýmu riešil Stanislav Kadlčík z Mikrobiologického ústavu Českej akadémie vied, ktorý v roku 2019 zostal ako postdoktorand v skupine Tokio.
“Štúdiu štruktúry proteínu predchádza jeho čistenie a kryštalizácia, čo je dlhá a nepredvídateľná práca bez istoty úspechu. Každý proteín vyžaduje špecifické podmienky. Ak máte šťastie a podarí sa vám získať kryštál bielkovín v kvalite dostatočnej na meranie štruktúry, ešte nie je vyhraný a ste tretina cesty k cieľu. Ak chcete vyriešiť mechanizmus funkcie nezvyčajného proteínu, musíte mať tiež kryštály so substrátmi enzýmu, často rovnako nezvyčajné, a preto nedostupné. A potom musia pripraviť a otestovať modifikované formy enzýmu. Takýto výskum trvá niekoľko rokov a môžete sa s ním stretnúť kedykoľvek,” vysvetľuje náročnú prácu Stanislav Kadlčík.
Ďalší spoluautor článku, Zdeněk Kameník z Mikrobiologického ústavu Českej akadémie vied dodáva: “Nie je to len o prekážkach, ktoré nám príroda kladie. Dnes, keď ľudia hovoria o znižovaní výdavkov na vedu, málokto si uvedomuje, aká krehká je takáto dlhodobá medzinárodná spolupráca. To, čo sa vybuduje a do čoho sa investuje niekoľko rokov, sa dá zničiť za jeden rok. Partneri musia pokračovať v riešení svojich projektov a vzdelávaní študentov bez ohľadu na situáciu v našej krajine. A je jasné, že práve na kvalite dnešných vedeckých výsledkov je založená naša konkurencieschopnosť v nasledujúcich rokoch.”
Pochopenie jazyka mikroorganizmov je cesta k úplne novým spôsobom liečby infekcií
Porovnanie zostavenia antibiotika z jednotlivých stavebných častí s Lego puzzle nie je náhodné. Antibiotiká sú špeciálne molekulárne štruktúry šité na mieru, presne zapadajú do základných biologických štruktúr mikroorganizmov. Preto sú tak účinné len proti baktériám a sú pre človeka neškodné. Antibiotická rezistencia nejakým spôsobom rozbije túto vzájomne prepojenú skladačku a antibiotiká prestanú účinkovať.
Gabriela Balíková Novotná, odborníčka na antibiotickú rezistenciu z tímu J. Janátu, dodáva: “V prírode existujú antibiotiká a rezistencia bok po boku milióny rokov, a napriek tomu antibiotiká pretrvávajú. Antibiotiká a rezistencia sú dve neoddeliteľné súčasti širšieho systému chemickej komunikácie mikroorganizmov, jednoducho povedané, baktérií. Dodržiavaním týchto zásad z prírody, “pochopením jazyka baktérií”, môžeme v budúcnosti liečiť infekčné choroby úplne novým spôsobom. Napríklad nebude potrebné zabíjať infekčné agens antibiotikami. Namiesto toho bude možné vyslať signály patogénnym baktériám, ktoré ich presvedčia, aby ustúpili. Bude to informačná vojna namiesto likvidácie. Myslím si, že to je cesta pre nasledujúce desaťročie.”
“Pochopenie a používanie jazyka mikroorganizmov je ústredným konceptom nielen tímu Jiřího Janatu, ale aj zjednocujúcou víziou nášho ústavu pre ďalšie obdobie. Je témou päťročného projektu predloženého spolu s UCT a Karlovou univerzitou v rámci výzvy Top Research OP JAK. Projektu sa zatiaľ v hodnotení darí veľmi dobre a v prípade financovania zásadne posunie hranice poznania v oblasti komunikácie medzi mikroorganizmami a medzi mikróbmi a ich prostredím a hostiteľmi,” komentuje úspech svojich zamestnancov Jiří Hašek, riaditeľ Mikrobiologického ústavu.
(Ak vás tento článok zaujal, redakcii Dalito.sk môžete darovať kávu)